Doxorubicin

Doksorubizin – antraziklinowyj protiwoopucholewyj das Antibiotikum mit antiproliferatiwnym und antimitotitscheskim vom Effekt.

Packungsgröße und Inhalt

Arzneiformen:

• Lyophilisat zur Herstellung der Lösung für die intravenöse und intravesikale Anwendung (je 10 ml in den Flaschen, je 10 Stück in der Kartonpackung);
• Konzentrat zur Herstellung der Lösung für die intravenöse und intravesikale Anwendung (je 5 ml in den Glasflaschen, je 1 oder 10 Stück im Papierpaket; je 25 oder 50 ml in den Glasflaschen, je 1 Stück im Papierpaket).

Wirkstoff – Droxorubicin-Hydrochlorid:

• 1 Flasche Lyophilisat – 10 Milligramm;
• 1 ml des Konzentrats – 2 Milligramme.

Hilfsstoff Lyophilisat – Mannitol.

Anwendungshinweise

Doxorubicin wird bei der Behandlung der folgenden onkologischen Erkrankungen eingesetzt: Osteosarkom, Sarkome weicher Gewebe, Juigga-Sarkom, Kaposi-Sarkom (bei Patientinnen im Rahmen von AIDS), malignes Thymom, Retinoblastom, Hepatoblastom, Neuroblastom, Wilms-Tumor, Trophoblasttumoren, Karzinoid, akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronisch-lymphatische Leukämie, nicht-Hodgkin-Lymphom, Myelom, Lymphogranulomatose, kleinzelliges Lungencarcinom, Brustkrebs, Schilddrüsenkarzinom, Ösophaguskarzinom, primäres hepatozelluläres Leberkarzinom, Magenkrebs, Pankreaskarzinom, Eierstockkrebs, Hoden-Tumor, Endometriumkarzinom, Prostatakrebs, Gebärmutterhalskrebs, Nebennierenkarzinom, Blasenkrebs (einschließlich Prophylaxe von Rückfällen nach chirurgischer Operation).

Kontraindikationen

• Ausgeprägte funktionelle Knochenmarksuppression im Verlauf der Strahlentherapie und anderer Chemotherapeutika;
• Felty-Syndrom;
• Akute Hepatitis;
• Schwere Funktionsstörungen der Leber;
• Thrombozytopenie;
• Schwere Herzkrankheiten, einschließlich ausgeprägter Rhythmusstörungen, Myokarditis, akutes Stadium des Herzinfarkts;
• Anämie
• Die vorangegangene Therapie mit summarischen Höchstdosen antrazyklinen;
• Die Schwangerschaftsperiode sowie die Stillzeit;
• Die erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Hydroxychlorid;

Mit Ausnahme davon ist die endovesikale Applikation des Präparates bei Patienten mit invasiven Tumoren mit Penetration in die Harnblasenwand, bei Infektionen und Entzündungen der ableitenden Wege sowie der Harnblase kontraindiziert.

Anwendungsart und Dosierung;

Das Liofilisat ist für eine endovesikale, intravenöse (w/w) oder intraarterielle (w/a) Applikation vorgesehen.

Die Anwendung des Präparates erfolgt sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Zytostatika in den Dosen gemäß dem Behandlungsschema.

Die Dosierung wird vom onkologischen Arzt individuell festgelegt.

Das Liofilisat von Doksorubicin-Hydrochlorid wird unmittelbar vor der Anwendung mit injektionsfähigem Wasser oder 0,9 %iger Natriumchloridlösung rekonstituiert. Die notwendige Einzeldosis der resultierenden Lösung wird in 0,9 %iger Natriumchloridlösung so verdünnt, dass nicht mehr als 1 Milligramm des Präparats auf 1 ml kommen.

Bei w/w-Applikation wird die rekonstituierte Lösung über einen Infusionsbeutel für w/w-Infusionen im Verlauf von 3 bis 10 Minuten mittels schneller Infusion mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung oder 5 %iger Dextroslösung appliziert. Vor der Applikation muss sichergestellt werden, dass die Kanüle (oder der Katheter) korrekt in eine Vene positioniert ist. Eine Applikation des Präparats über Gelenke oder kleine Venen ist unerwünscht; ferner darf nicht in einem Gliedmaß mit venöser und lymphatischer Störung nach einer Venenpunktion appliziert werden.

Die empfohlene Dosierung bei w/w in der Einleitung:

• Die Monotherapie: pro Therapiezyklus wird die Dosis üblicherweise einmalig auf 60–75 mg je m² Körperoberfläche alle drei Wochen eingeleitet; bei Bedarf kann sie auf etwas Dosen, beispielsweise auf 25–30 mg je m² pro Tag in den ersten 3 Tagen des Zyklus verteilt werden. Zur Verringerung der toxischen Effekte, insbesondere der Kardiotoxizität von Doxorubicin, erfolgt die Einleitung des Präparats wöchentlich mit 10–20 mg je m²;
• Die Kombinationsbehandlung: Das Hydrochlorid von Doxorubicin wird in zyklischer Dosierung mit 30–60 mg je m² alle 3 bis 4 Wochen ernannt. Jede folgende Gabe des Präparats ist nur bei Abwesenheit von Toxizitätsmerkmalen, insbesondere hämatologischer und gastroenteraler, möglich;

Die kumulative Dosis von Doxorubicin darf 550 mg je m² nicht überschreiten;

Bei Patientinnen, die früher andere kardiotoxische Mittel oder eine Strahlentherapie auf das Perikard oder den Bereich des Mediastinums erhalten haben, muss die Gabe der kumulativen Dosis von Doxorubicin über 450 mg je m² unter strenger Überwachung der Herzfunktion erfolgen;

Bei Patienten mit Funktionsstörung der Leber ist eine Anpassung der Präparatdosis entsprechend dem Spiegel des Gesamtbilirubins im Blutserum erforderlich: bei einem Bilirubinwert von 1,2–3 mg/dl wird die Reduktion auf 50 % der empfohlenen Dosis vorgenommen; bei Überschreitung von 3 mg/dl auf 75 %.

Es ist empfehlenswert, die Intervalle zwischen den Zyklen zu verlängern oder niedrigere Dosen für Patienten vorzuschreiben, die zuvor umfangreiche antineoplastische Therapien erhalten haben, sowie für Patientinnen mit Fettinfiltration des Knochenmarks, ältere Frauen und Kinder;

Die intravesikale Gabe von Doxorubicin wird bei der Behandlung oberflächlicher Blasenkarzinome und zur Prophylaxe von Rezidiven nach transurethraler Resektion angewendet. Eine endovesikale Applikation reicht für die Behandlung invasiver Tumoren mit Penetration in die Muskelwand der Harnblase nicht aus;

Die empfohlene Dosierung für die intravesikale Gabe beträgt 30–50 mg pro Katheterisierung; je nach Anwendungsziel (Behandlung oder Prophylaxe) wird ein Intervall von einer Woche bis zu einem Monat gebildet. Um eine gleichmäßige Wirkung auf die gesamte Schleimhaut der Harnblase sicherzustellen, soll der Patient nach dem Einführen des Katheters alle 15 Minuten seine Körperlage wechseln. Das Präparat verbleibt in der Harnblase für 1–2 Stunden, woraufhin der Patient den Urin ausscheidet;

Bei Auftreten von Symptomen einer chemischen Blasenentzündung (Dyskomfort im Bereich der Harnblase, Dysurie, Nykturie, Polyurie, Hämaturie, krankhaftes Wasserlassen, Nekrose der Blasewände) wird die Dosis in 50–100 ml einer 0,9 %igen Natriumchlorid-Lösung gelöst. Besondere Aufmerksamkeit sollte den Problemen der Katheterisierung gewidmet werden, einschließlich bei Patientinnen mit Obstruktion der Harnröhre, die durch massive intravesikale Tumore verursacht wird.

Die intraarterielle Verabreichung in die allgemeine Leberschlagader dient bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom der Verstärkung der lokalen Wirkung und gleichzeitigen Reduktion der systemischen toxischen Belastung des Organismus. Das Dosierungsschema liegt zwischen 30 und 150 Milligramm pro Quadratmeter Körperoberfläche (qm) mit Intervallen von drei Wochen bis zu drei Monaten. Höhere Dosen werden ausschließlich unter der Möglichkeit einer gleichzeitigen extrakorporalen Elimination des Präparates angewendet.

Doksorubicin in Form eines Konzentrats ist für die intravesikale Verabreichung vorgesehen. Das Dosierungsschema hängt vom Zustand des Patienten, den klinischen Befunden und dem Schema der zytotoxischen Therapie ab.

Nebenwirkungen

Die Anwendung von Doksorubicin kann folgende Nebenwirkungen hervorrufen:

• Seitens des Gastrointestinaltrakts (GI): Erbrechen, Übelkeit, Ösophagitis oder Stomatitis (können über 5–10 Tage auftreten; das höchste Risiko besteht nach drei konsequenten Verabreichungstagen und kann schwere Infektionen auslösen), Ulzerationen im GI-Trakt; selten – Diarrhöe, Anorexie.
• Seitens des kardiovaskulären Systems: Bei weniger als 10 % der Patienten, die eine kumulative Gesamtdosis von mehr als 550 Milligramm pro Quadratmeter Körperoberfläche erhalten haben, tritt eine dekompensierte Herzinsuffizienz auf, manifestiert durch Atemnot, beschleunigte oder unregelmäßige Palpitationen sowie Ödeme der Finger und Füße (diese Pathologie erfordert die unverzügliche Absetzung des Präparats, da sich eine irreversibele letale Kardiomyopathie entwickeln kann; das Risiko ihrer Entwicklung hängt von der erhaltenen Dosis und dem Behandlungszeitraum ab); akute Kammer- und Vorhofflimmern (in der Regel innerhalb der ersten Stunden nach der Verabreichung); selten (nach Anwendung über einige Tage bis zu einigen Wochen) – toxische Myokarditis oder Perikard-Miokard-Syndrom (Herzinsuffizienz, Perikarditis, Tachykardie); Entwicklung des Felty-Syndroms am 10.–15. Tag der Behandlung (das Blutbild erholt sich gewöhnlich innerhalb von 21 Tagen nach Abschluss der Anwendung); Thrombozytopenie; Im Falle einer sehr schnellen Verabreichung – Hyperämie im Bereich der Vene und Blutfluss zur Person; Phlebosklerose (bei Verwendung zu kleiner Venen oder bei wiederholter Zugabe an derselben Vene).
• Seitens des urogenitalen Systems: Nephropathie, Hyperurikämie, Veränderung der Urinfarbe (der Urin verfärbt sich rötlich und diese Färbung verschwindet innerhalb von 48 Stunden); bei intravesikaler Verabreichung – Brennen in Harnröhre und Blase, Dysurie, Schwäche und andere Störungen des Wasserlassen, Hämatie, Zystitis.
• Allergische Reaktionen: Juckreiz, Exanthem, Schüttelfrost, erhöhte Körpertemperatur, Anaphylaxie.
• Dermatologische Nebenwirkungen: Verdunkelung der Nägel, Handflächen und Fußsohlen; Entwicklung einer vollständigen und reversiblen Alopecia; Rückfall des radialen Erythems.
• Sonstige: Zellulitis, Extravasat, Nekrose (im Falle eines Eingriffs in das umgebende Gewebe), Sclerosierung, selten Konjunktivitis.

Besondere Hinweise

Doksorubicin darf nicht mit anderen zytotoxischen Mitteln in einer Spritze mischen.

Während der Behandlung ist es regelmäßig (nicht seltener als einmal pro Woche) notwendig, die Blutwerte, die Herzfunktion und die Leber zu kontrollieren, da kardiotoxische Faktoren sowie die Unterdrückung des Knochenmarks vorliegen. Die Wiederholungstherapie kann nur bei vollständiger Abwesenheit von Herztoxicitätszeichen durchgeführt werden.

Patienten mit vorhergehender zytotoxischer oder radiotherapeutischer Behandlung, ältere Männer und Kinder mit unzureichender Knochenmarkreserve müssen das Präparat vorsichtig erhalten.

Stomatologische Interventionen sollten bis zum Beginn der Doksorubicin-Anwendung durchgeführt werden, da ihre Durchführung während der Behandlung das Risiko für mikrobielle Infektionen, Zahnfleischbluten und verzögerte Heilungsprozesse erhöhen kann.

Die Injektion ist sofort nach dem Treffen des Präparates unter die Haut einzustellen und die Verabreichung in eine andere Vene fortzusetzen.

Nach der Chemotherapie darf das Präparat frühestens einen Monat später verwendet werden.

Bei erhöhtem Risiko einer Nephropathie im Zusammenhang mit der Konzentration ist es notwendig, die Dosen urikosurischer und antirheumatischer Medikamente zu korrigieren. Während der Therapie muss eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und eine verstärkte Diurese zur Harnsäureausscheidung gewährleistet werden.

Die Anwendung des Präparates erfolgt unter Beachtung allgemeiner steriler Maßstäbe bei der Vorbereitung und dem Aufschließen der injizierbaren Lösungen durch speziell geschultes medizinisches Personal. Nach Abschluss der Prozedur unterliegen die verwendeten Spritzen, Nadeln, Fläschchen, Ampullen sowie Reste ungenutzten Präparates der Entsorgung.

Arzneimittelwechselwirkungen

Die Substanz Doxorubicin weist eine hohe Aktivität auf; daher muss der Onkologe die Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten Präparaten berücksichtigen.

Lagerfristen und Lagerbedingungen.

Für Kinder unzugänglich lagern.

An einem lichtgeschützten Ort bei einer Temperatur von 5 °C (Liofilisat) bzw. 2–8 °C (Konzentrat) lagern; nicht einfrieren.

Haltbarkeitsdauer: 2 Jahre.