Kombiwir

Kombiwir – das virustötende kombinierte medikamentöse Mittel florid in Bezug auf den Virus des Immunitätsdefektes des Menschen (WITSCH).

Die Form der Ausgabe und der Bestand

Die medikamentöse Form Kombiwir – Tabletten mit Filmhülle: oval, weiß oder fast weiß; auf einer Seite ist das Risikozeichen «GXFC3» (eingraviert auf 10 Tabletten im Blister; nach 6 Blistern im Pappeinzelkarton).

In 1 Tablette sind enthalten:

• Die Wirkstoffe: Lamivudin – 150 Milligramme, Efavirenz – 300 Milligramme;
• Die Hilfsstoffe: wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylstärke (Typ), Magnesiumstearat;
• Die Filmhülle: weißes Opadray (Titandioxid, Hypromellose, Polysorbat 80, Makrogol 400).

Angaben zur Anwendung

Kombiwir wird zur Therapie der HIV-Infektion bei Kindern (mit einem Gewicht von mindestens 14 kg) und Erwachsenen eingesetzt.

Kontraindikationen

• Schwere Anämie (der Hämoglobinwert liegt bei 4,65 mmol/l oder 7,5 g/dl unterhalb des Grenzwerts);
• Schwere Neutropenie (die Anzahl der Neutrophilen ist vermindert); ^0,75×109/l );
• Körpermasse bei Kindern unter 14 kg;
• Überempfindlichkeit gegen Sidowudin, Lamivudin oder einen der Komponenten des Arzneimittels.

Lamivudin verringert die Plazentagängigkeit von Kombiwir bei schwangeren Frauen und beeinflusst damit die nachfolgende Therapie des Neugeborenen. Für Lamivudin liegen jedoch keine vergleichbaren Daten vor; seine Anwendungssicherheit in der Schwangerschaft ist nicht geklärt. Auch für eine gleichzeitige Kombination von Sidowudin und Lamivudin liegen keine Daten vor. Daher wird das Präparat schwangeren Frauen, insbesondere im ersten Trimester, nur empfohlen, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das wahrscheinliche Risiko für den Fötus überwiegt.

Da Lamivudin, Didanosin und das humane Immundefizienzvirus (HIV) in die Muttermilch übergehen, dürfen Kinder von Frauen, die mit Kombiwir behandelt werden, nicht unter allen Umständen gestillt werden.

Bei schwerer Leberfunktionsstörung sowie bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Klärfunktion ≤50 ml/min) wird empfohlen, die Anwendung der Präparate Didanosin und Lamivudin zu vermeiden.

Bei der Therapie älterer Patienten ist besondere Vorsicht geboten; hierbei sind altersbedingte Veränderungen wie eine Verschlechterung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter zu berücksichtigen.

Anwendungsart und Dosierung

Die Behandlung von Kombiwir sollte durch Experten mit Erfahrung in der Therapie infizierter Patienten erfolgen.

Die Tabletten Kombiwir vollständig und unabhängig von der Nahrungsaufnahme verschlucken. Für Patienten, die die Tablette nicht vollständig schlucken können, ist es erforderlich, sie zu zerreiben, mit einer kleinen Menge Flüssigkeit oder Nahrung einzunehmen und sofort aufzunehmen.

Das empfohlene Dosierungsschema für Erwachsene und Kinder je nach Körpergewicht:

• ≥ 30 kg – 1 Tablette zweimal täglich;
• 21–30 kg – ^1/2 1 Tablette am Morgen und 1 Tablette am Abend;
• 14–21 kg – ^1/2 1 Tablette zweimal täglich.

Wenn die Dosis von Kombiwir reduziert werden muss, sollte Lamivudin oder Efavirenz abgesetzt werden, oder die Dosis eines dieser Wirkstoffe verringert werden; in diesem Fall ist es empfehlenswert, die Monopräparate Lamivudin (Epiwir – Tabletten oder Lösung zur oralen Aufnahme) und Efavirenz (Retrowir – Lösung zur oralen Aufnahme oder Kapseln) zu verwenden.

Bei Anämie (Hämoglobin ≤ 5,59 mmol/l bzw. 9 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile ≤ 1,0 × 10⁹/l). ^{der 109/l} Ist eine Dosisanpassung von Sidowudin erforderlich? In diesem Fall sollten Monopräparate von Sidowudin und Lamiwudin verwendet werden.

Nebenwirkungen

Bisher liegen keine Daten zu einer additiven Toxizität von Sidowudin und Lamiwudin vor; daher kann Kombiwir die für jede dieser Komponenten charakteristischen Nebenwirkungen hervorrufen.

Nebenwirkungen von Lamiwudin:

• Blut und Lymphsystem: selten – Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie; sehr selten – echte Erythrozytenaplasie.
• Stoffwechsel und Ernährung: häufig – Hyperlaktatämie; selten – metabolische Azidose, Lipidstoffwechselstörung (die Häufigkeit hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der spezifischen antiretroviralen Kombination);
• Nervensystem: häufig – Kopfschmerzen; sehr selten – Paresthesien; es liegen Berichte über periphere Neuropathie vor, jedoch ist deren Zusammenhang mit Lamiwudin unbekannt.
• Gastrointestinaltrakt (GI): häufig – epigastrische Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall; selten – erhöhte Serumamylase, Pankreatitis (es liegen keine zuverlässigen Daten zu einem Zusammenhang mit der Therapie mit Lamiwudin vor);
• Hepatobiliäres System: selten – vorübergehende Erhöhung von Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST).
• Haut und subkutanes Fettgewebe: häufig – Alopezie, Hyperlipidämie.
• Das Knochen- und Muskelsystem sowie das Bindegewebe: häufig – Myopathien, Arthralgien; selten – Rhabdomyolyse;
• Allgemeine und lokale Reaktionen: häufig – Unwohlsein, Ermüdung, Fieber.

Nebenwirkungen von Sidowudin:

• Hämatopoetisches System und Lymphsystem: häufig – Felty-Syndrom, Neutropenie und Anämie (mögliche Bluttransfusion erforderlich); selten – Pancytopenie (mit Knochenmarkhypoplasie) und Thrombozytopenie; sehr selten – echte Erythrozytenaplasie; extrem selten – aplastische Anämie;
• Stoffwechsel und Ernährung: häufig – Hyperlaktazidose; selten – Anorexie, metabolische Azidose, Lipidstoffwechselstörungen (die Häufigkeit hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der spezifischen antiretroviralen Kombination);
• Psyche: selten – Unruhe, Depression;
• Nervensystem: sehr häufig – Kopfschmerzen; häufig – Schwindel; selten – Paresthesien, Somnolenz, Insomnie, Krampfanfälle, geistige Leistungsminderung;
• Kardiovaskuläres System: selten – Kardiomyopathie;
• Atmungssystem, Brustkorb und Mediastinum: selten – Dyspnoe; selten – Husten;
• SCHKT: sehr häufig – Übelkeit; häufig – Bauchschmerzen, Erbrechen, Durchfall; selten – Meteorismus; selten – Geschmacksveränderungen, Mundschleimhautpigmentierung, Dyspepsie, Pankreatitis;
• Das Hepatobiliärsystem: häufig – eine Erhöhung der Bilirubinwerte und der Leberenzyme; selten – eine Infektion der Leber, wie z. B. die ausgeprägte Hepatomegalie mit Steatose;
• Haut und subkutanes Fettgewebe: selten – Juckreiz, Ausschlag; selten – Pigmentierung von Haut und Nägeln, Urtikaria, Ödeme;
• Das Knochen- und Muskelsystem sowie das Bindegewebe: häufig – Myalgie; selten – Myopathie;
• Nieren und ableitende Wege: selten – häufiges Wasserlassen;
• Das Fortpflanzungssystem und die Milchdrüsen: selten – Gynäkomastie;
• Allgemeine und lokale Reaktionen: häufig – allgemeines Unwohlsein; selten – Asthenie, Fieber, generalisiertes Schmerzsyndrom; selten – Schmerzen im Brustbereich, Schüttelfrost, grippeähnliches Syndrom.

Besondere Hinweise

In Notfällen wird die Dosierung der abgepackten Präparate Sidovudin und Lamivudin individuell empfohlen. Der behandelnde Arzt sollte sich bei der Anwendung dieser Arzneimittel an die Packungsbeilage richten.

Da die Anwendung von Kombivir oder anderer antiretroviraler Präparate das Auftreten opportunistischer Infektionen und anderer Komplikationen einer HIV-Infektion nicht ausschließt, ist es erforderlich, die Patienten unter regelmäßiger Beobachtung durch medizinisches Fachpersonal zu halten, das Erfahrung in der Therapie der HIV-Infektion besitzt.

Es liegen keine Daten über den Einfluss von Sidovudin und Lamivudin auf die weibliche Fertilität vor.

Die Therapie mit Kombiwir sowie anderen Antiretroviralien verhindert nicht das Risiko einer HIV-Übertragung durch Bluttransfusion oder sexuellen Kontakt; daher sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.

Besondere Hinweise zur Anwendung von Kombiwir bei verschiedenen Zuständen und Erkrankungen:

• Hämatologische Verstöße: Die Aufnahme von Emtricitabin kann die Entwicklung der Neutropenie, Anämie und des Felty-Syndroms (meist sekundär infolge der Neutropenie) auslösen; häufiger treten solche Effekte bei hohen Dosen von Emtricitabin (1,2–1,5 g/Tag) in späteren Krankheitsstadien auf, wenn die hämatologische Reserve stark reduziert ist. Daher ist bei Patienten unter Kombiwir eine gründliche Kontrolle der Blutwerte erforderlich. Da diese hämatologischen Pathologien gewöhnlich 4 bis 6 Wochen nach Therapiebeginn auftreten, wird Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion empfohlen, die Blutwerte in den ersten drei Monaten alle zwei Wochen und danach mindestens einmal monatlich zu kontrollieren; bei HIV im frühen Stadium sind Nebenwirkungen des Blutesystems selten, sodass eine allgemeine Blutanalyse alle 1 bis 3 Monate zur Orientierung ausreicht. Im Falle einer Myelosuppression oder schwerer Anämie während der Kombiwir-Therapie ist die Fortsetzung der Behandlung möglicherweise nicht zulässig; bei Patienten mit vorangegangener Knochenmarkunterdrückung (Hämoglobin < 9 g/dl oder Neutrophile unter dem Grenzwert) muss die Dosis von Emtricitabin angepasst werden, und da das Präparat Emtricitabin enthält, ist es empfehlenswert, Monopräparate von Emtricitabin und Lamivudin zu verwenden. ^{des 1,0×109/l} Pankreatitis: Es wurden seltene Fälle einer Pankreatitis bei Patienten beschrieben, die Emtricitabin und Lamivudin einnahmen; jedoch ist unklar, ob diese Komplikation mit der Einnahme der Präparate oder mit der Grunderkrankung (HIV-Infektion) zusammenhängt. Die Therapie muss sofort abgebrochen werden, sobald klinische Symptome oder laborchemische Befunde auf eine Pankreatitis hindeuten (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchschmerzen, erhöhte biochemische Marker), bis die Verdachtsdiagnose ausgeschlossen ist.
• Metabolische Azidose: Es liegen Berichte über seltene, aber lebensbedrohliche Fälle einer metabolischen Azidose und ausgeprägte Hepatomegalie mit Steatohepatitis vor (die Mehrheit dieser Fälle wurde bei Frauen registriert). Klinische Symptome der metabolischen Azidose sind allgemeine Schwäche, Appetitverlust und plötzlicher unerklärlicher Gewichtsverlust sowie Magen-Darm-Störungen, beschleunigte Atmung und Atemnot. Die Anwendung von Kombiwir muss unterbrochen werden, wenn beim Patienten klinische oder laborchemische Zeichen einer metabolischen Azidose oder Hepatotoxizität (einschließlich Hepatomegalie und Steatohepatitis) auftreten, selbst wenn die Transaminasen nicht erhöht sind; bei Vorliegen von Risikofaktoren für eine Leberinfektion sollte das Präparat mit Vorsicht eingesetzt werden.
• Umverteilung des subkutanen Fettgewebes: Bei einigen Patienten können (getrennt oder kombiniert) folgende Symptome auftreten: Ansammlung/Umlagerung von Fettgewebe, dorsale Fettablagerung am Hals („Buffelbuckel"), zentraler Adipositas-Typ, Vergrößerung der Brustdrüsen, Verdichtung des subkutanen Gesichts-Fettgewebes und Verkleinerung der Fettschicht an den Extremitäten unter gleichzeitiger Erhöhung von Blutzucker- und Serumlipidwerten. Dieses Lipodystrophie-Syndrom hat eine multifaktorielle Ätiologie; beispielsweise können fortgeschrittenes Alter, das Stadium der HIV-Infektion und die Dauer der antiretroviralen Therapie synergistisch wirken und eine wichtige Rolle bei der Fettumverteilung durch Kombiwir spielen. Die langfristigen Folgen dieser Nebenwirkungen sind derzeit unbekannt. Störungen des Fettstoffwechsels sollten je nach klinischer Erscheinungsform behandelt werden; es ist erforderlich, Blutzucker- und Serumlipidwerte zu bestimmen sowie die Patienten klinisch zu untersuchen, um physische Merkmale der Fettumverteilung zu erfassen.
• Syndrom der Immunitätwiederherstellung: Zu Beginn einer antiretroviralen Therapie bei HIV-Patienten mit schwerem Immundefizit auf dem Hintergrund persistierender oder asymptomatischer opportunistischer Infektionen ist eine Verschlimmerung des Entzündungsprozesses wahrscheinlich, was den Zustand ernsthaft verschlechtern oder die Symptomatik verstärken kann. Gewöhnlich treten solche Effekte in den ersten Wochen oder Monaten nach Therapiebeginn auf, wobei besonders bedeutsam sind generalisierte und/oder lokalisierte (fokale) Mykobakterielle Infektionen, Zytomegalie-Virus-Retinitis und Pneumozistose; alle Zeichen entzündlicher Prozesse müssen sofort gemeldet werden, um die Therapie unverzüglich zu beginnen.
• Begleitende Virushepatitis B: Kombiwir sollte bei dekompensierter Leberzirrhose, bedingt durch eine langjährige Hepatitis B, mit Vorsicht eingesetzt werden, da sich in seltenen Fällen eine Verschlimmerung der Leberentzündung nach Absetzen von Lamivudin entwickeln kann; ein regelmäßiges Monitoring der Leberfunktion und Replikationsmarker des Hepatitis-B-Virus ist erforderlich.
• Begleitende Virushepatitis C: Bei gleichzeitiger Einnahme von Emtricitabin und Ribavirin wurden verschlechterte Anämien beobachtet (der Mechanismus dieser Wirkung ist unklar); daher wird die kombinierte Anwendung von Ribavirin nicht empfohlen, insbesondere bei Patienten mit Vorerkrankungen zu Emtricitabin-induzierter Anämie. Es sollte erwogen werden, Emtricitabin abzusetzen und das antiretrovirale Therapieschema anzupassen.
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• Die speziellen Forschungen zum Einfluss von Sidowudin und Lamiwudin auf die Reaktionszeit sowie die psychomotorische Geschwindigkeit wurden nicht durchgeführt; ausgehend von den pharmakologischen Eigenschaften dieser Präparate ist ein solcher Einfluss unwahrscheinlich, jedoch müssen der klinische Zustand des Patienten und das Profil der Nebenwirkungen berücksichtigt werden.

Die medikamentöse Zusammenwirkung

Da Sidowudin und Lamiwudin Bestandteile des Präparats Kombiwir sind, kann dieses die für seine einzelnen Komponenten charakteristischen Wechselwirkungen eingehen.

Nur ein kleiner Anteil von Lamiwudin nimmt am Stoffwechsel teil und bindet an Plasmaproteine; das Präparat wird fast vollständig in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden, sodass die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen gering ist. Dennoch müssen folgende Wechselwirkungen mit Lamiwudin berücksichtigt werden:

• Arzneimittel, die über ein Kation-Transportsystem ausgeschieden werden – eine Wechselwirkung mit Lamiwudin ist aufgrund der Nutzung eines gemeinsamen Ausscheidungswegs möglich;
• Zu-Trimoxazol (160 mg Trimethoprim + 800 mg Sulfamethoxazol) – die Konzentration von Lamiwudin im Plasma wird um bis zu 40 % reduziert (bei therapeutischen Dosen). Bei normaler Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung von Lamiwudin nicht erforderlich; bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten Zu-Trimoxazol und Kombiwir jedoch mit Vorsicht angewendet werden. Ein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sulfamethoxazol oder Trimethoprim durch Lamiwudin liegt nicht vor. Der Effekt der gemeinsamen Anwendung dieser Präparate bei der Therapie von Toxoplasmose und Pneumocystose wurde nicht untersucht;
• Zalcitabin – eine Kombination mit Kombiwir ist aufgrund dessen, dass Lamiwudin die intrazelluläre Phosphorylierung hemmen kann, nicht empfehlenswert.

Sidowudin bindet nur geringfügig an Plasmaproteine und wird vorzugsweise über den hepatischen Metabolismus bis zu inaktivem Glukuronid eliminiert.

Wechselwirkungen mit Sidowudin:

• Atazanavir – Sidowudin beeinflusst seine Pharmakokinetik nicht, jedoch verringert Atazanavir die Stufe des Metabolismus von Sidowudin (Bis zu Glukuronid); die AUC von Sidowodin im Gleichgewichtszustand steigt um 33 %. _Cmax Im Plasma wird die Konzentration von Sidowudin auf 19 % verringert. Bei der Anwendung von Sidowudin in einer Dosis von 500–600 mg/sut im Komplex mit einem dreiwöchigen Therapiekurs ist eine scharfe Pseudonestose durch Atovakwonom unwahrscheinlich; falls erforderlich, ist es notwendig, den klinischen Zustand des Patienten während eines längeren gemeinsamen Therapieverlaufs sorgfältig zu beobachten.
• Klarithromycin verringert die Resorption von Sidowudin (es ist erforderlich, das Intervall zwischen der Einnahme von Klarithromycin und Sidowudin nicht weniger als 2 Stunden einzuhalten);
• Lamivudin erhöht die Wirkdauer von Sidowudin auf 13 % und vergrößert diese um 28 %; _Cmax im Plasma, aber dabei ändert sich die allgemeine Exposition von Sidowudin (AUC) wesentlich nicht; die Pharmakokinetik von Lamivudin wird durch Sidowudin nicht beeinflusst;
• Fenytoin – in einigen Fällen wurde eine Senkung der Blutkonzentration von Fenytoin bemerkt, und für den isolierten Fall ist die Kontrolle der Fenytoinkonzentration (bei gleichzeitiger Anwendung mit Kombiwir) notwendig;
• Probenezid kann mittl... ^T1/2 Sidowudin und AUC können wegen der Unterdrückung der Bildung von Glukuronid vergrößert werden, was die renale Exkretion von Glukuronid und möglicherweise von Sidowudin verringert;
• Rifampicin – kann die AUC von Sidowudin auf 48±34 % verringern; der klinische Wert dieses Effekts ist jedoch unbekannt;
• Stavudin – eine Inhibition des Prozesses der intrazellulären Phosphorylierung von Stavudin durch Sidowudin bei gleichzeitiger Einnahme ist möglich, weshalb diese Kombination nicht empfohlen wird;
• Azetylsalicylsäure, Morphin, Methadon, Codein, Indometazin, Ketoprofen, Oxasepam, Lorasepam, Naproxen, Zimethidin, Clofibrat, Isoprinosin – können den Metabolismus von Sidowudin wegen der Konkurrenzhemmung der Glukuronidierung oder der direkten Unterdrückung des mikrosomalen Metabolismus beeinträchtigen. Bis zur Bestimmung dieser Präparate gleichzeitig mit Kombiwir, insbesondere bei langdauernder Therapie, müssen die Folgen der möglichen medikamentösen Wechselwirkungen bewertet werden;
• Potenziell nephrotoxische oder myelosuppressive Wirkstoffe (insbesondere bei der Therapie akuter Zustände): Pentamidin (bei parenteraler Gabe), Dapson, Pyrimethamin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Amphotericin B, Fluziston, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin, Doxorubicin – können das Risiko für Nebenwirkungen von Sidovudin erhöhen; im Falle der gleichzeitigen Anwendung mit Kombivir ist eine sorgfältige Kontrolle der Nierenfunktion und hämatologischer Parameter erforderlich, ggf. ist die Dosis eines oder mehrerer Präparate zu verringern.

Da bei einigen Patienten trotz Einnahme von Kombivir opportunistische Infektionen auftreten können, wird zur Prophylaxe die Gabe zusätzlicher antimikrobieller Mittel empfohlen: Dazu zählen Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Pyrimethamin, Pentamidin (als Aerosol) und Aciclovir, da klinische Studien gezeigt haben, dass das Risiko für Nebenwirkungen von Sidovudin bei gleichzeitiger Anwendung mit diesen Präparaten nicht signifikant erhöht ist.

Lagerfristen und Lagerbedingungen

An einem für Kinder unzugänglichen Ort lagern; die maximale Lagertemperatur beträgt 30 °C.

Die Haltbarkeitsdauer beträgt 2 Jahre.