Depakin

Depakin – das Präparat mit protiwoepileptitscheskim vom Effekt.

Die Darreichungsform und der Inhalt

Depakin wird in folgenden Darreichungsformen angeboten:

• Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung für die intravenöse Anwendung: die gepresste poröse Masse von fast weißer bis weißer Farbe; das Vorhandensein getrennter Fragmente ist möglich; das verwendete Lösungsmittel – farblose, klare Flüssigkeit (400 mg pro Glasfläschchen; 1 Fläschchen in einer Schale [umriss-jatschejkowych] als Plastikverpackung ohne Deckel); 1 Schale enthält ein Papppaket im Satz mit 1 Ampulle des Lösungsmittels.
• Sirup zur oralen Anwendung: sirupoobrasnaya, klare Flüssigkeit von hellgelber Farbe mit Kirschgeruch (in dunklen Glasfläschchen zu 150 ml; 1 Fläschchen in einem Papppaket im Satz mit einer Dosierlöffel).

Zum Inhalt von 1 Fläschchen mit Lyophilisat zur Herstellung der injizierbaren Lösung gehört der Wirkstoff: Natriumvalproat – 400 mg.

Das Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke – 4 ml.

Im Inhalt des Sirups zur oralen Aufnahme befindet sich pro 1 ml:

• Der Wirkstoff: Natriumvalproat – 57,64 mg;
• Die Hilfsstoffe: Methyl parahydroxybenzoat, Glycerol, Propyl parahydroxybenzoat, kristallisierendes Sorbitol (70 %), Saccharose (67 %), künstlicher Kirsch-Aromastoff, konzentrierte Salzsäure oder konzentrierte Natriumhydroxid-Lösung (bis pH 7,3–7,7) sowie gereinigtes Wasser.

Angaben zur Anwendung

Depakin wird als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln bei der Behandlung folgender Erkrankungen/Zustände eingesetzt:

• Das Lennox-Gastaut-Syndrom;
• Generalisierte epileptische Anfälle (atonisch, tonisch, klonisch, tonisch-klonisch, myoklonisch sowie Absencen);
• Partielle epileptische Anfälle (mit oder ohne nachfolgende Generalisierung).

In der Pädiatrie ist die Anwendung des Präparats zur Prophylaxe von Fieberkrämpfen bei Bedarf möglich.

Depakin als intravenöse Lösung bei Bedarf vorübergehender Substitution der oralen Darreichungsform des Präparates ernennen.

Kontraindikationen.

Der Sirup zur oralen Anwendung.

• Hepatitis (akut und chronisch).
• Porphyrie hepatica.
• Überempfindlichkeit gegenüber den Komponenten des Präparates.

Die intravenöse Lösung.

Absolute Kontraindikationen:

• Hepatitis (akut und chronisch);
• Schwere Lebererkrankungen (insbesondere medikamentöse Hepatitis) in der Vorgeschichte beim Patienten und bei nahen Blutsverwandten;
• Schwere Leberinfektionen mit tödlichem Ausgang im Hintergrund der Anwendung von Valproinsäure bei nahen Blutsverwandten des Patienten;
• Thrombozytopenie, hämorrhagische Diathese;
• Porphyrie hepatica;
• Gleichzeitige Anwendung mit Präparaten zur Stuhlentleerung (Abführmitteln) sowie Meflochin;
• Hypersensibilität gegenüber den Komponenten des Präparats sowie Valproinsäure, Natriumvalproat oder Valpromid;

Vorsichtiger Einsatz (Depakin sollte bei Vorhandensein der folgenden Erkrankungen/Zustände mit Vorsicht angewendet werden):

• Renale Insuffizienz (eine Dosisanpassung ist erforderlich);
• Kombinierte Therapie mit anderen antikonvulsiven Mitteln (aufgrund des erhöhten Risikos für die Entwicklung einer Leberinfektion);
• Gleichzeitige Anwendung mit medikamentösen Mitteln, die Krampfanfälle oder die Schwelle der spasmischen Bereitschaft provozieren, beispielsweise trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Derivate von Phenothiazin, Butyrophenon, Chlorochinin, Bupropion und Tramadol (aufgrund des Risikos für die Entwicklung von Krampfanfällen);
• Gleichzeitige Anwendung mit Neuroleptika, Monoaminoxidasehemmern, Antidepressiva und Benzodiazepinen (aufgrund der Wahrscheinlichkeit einer Verstärkung ihrer Wirkungen);
• Gleichzeitige Anwendung mit Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Lamotrigin, Valproat, Felbamat, Azetylsalicylsäure sowie indirekten Antikoagulanzien, Cimetidin, Erythromycin und Carbapenemen (aufgrund des Risikos einer Veränderung der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel und/oder der Valproat-Spiegel);
• Gleichzeitige Anwendung mit Carbamazepin (aufgrund des Risikos potenziell toxischer Effekte von Carbamazepin und einer Senkung der Valproat-Spiegel);
• Gleichzeitige Anwendung mit Topiramat (aufgrund des Risikos einer Enzephalopathie);
• Mangelhafte Karnitinpalmitoyltransferase-Aktivität (KPT) vom Typ II (aufgrund des erhöhten Risikos für Rhabdomyolyse);
• Alter bis zu 3 Jahren (aufgrund des erhöhten Risikos für Leberinfektionen);

Anwendungsart und Dosierung;

Sirup zur oralen Einnahme;

Depakin wird in der Anfangsdosis mit 10–15 mg/kg üblicherweise verschrieben. Die Dosen werden schrittweise bis zum Optimum erhöht (in der Regel 20–30 mg/kg für Erwachsene, 30 mg/kg für Kinder). Bei unzureichender therapeutischer Wirkung ist eine weitere adäquate Dosissteigerung möglich. Bei Patienten mit einer Tagesdosis von über 50 mg/kg ist ein sorgfältiges Monitoring des Zustands erforderlich;

Der Sirup kann zweimal täglich eingenommen werden;

Injektionslösung.

Bei der Durchführung einer einfachen Ersatztherapie (z. B. vor einem chirurgischen Eingriff) wird Depakin 4 bis 6 Stunden nach der letzten oralen Dosis intravenös appliziert; dabei wird das Präparat, das in 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung gelöst ist, zweifach injiziert.

• Die ununterbrochene Infusion (basierend auf der früher verwendeten Tagesdosis).
• Vier Infusionen mit einer Dauer von jeweils 1 Stunde (entsprechend einem Viertel der Tagesdosis; früher üblich: durchschnittlich 20–30 mg/kg Körpergewicht pro Tag).

Bei klinischen Situationen, die eine schnelle Wirkung und die Aufrechterhaltung therapeutischer Plasmakonzentrationen erfordern, wird Depakin intravenös bolusförmig in einer Dosis von 15 mg/kg über 5 Minuten appliziert. Anschließend erfolgt die Gabe als kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer Geschwindigkeit von 1 mg/kg pro Stunde unter schrittweiser Anpassung der Infusionsrate zur Sicherstellung therapeutischer Plasmakonzentrationen (Zielbereich: ca. 75 mg/l). Je nach klinischem Bild ist eine weitere Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit möglich.

Der Übergang auf die orale Einnahme von Depakin in Form eines Sirups kann unter Beibehaltung der vorherigen Dosis oder unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten angepasst werden.

Nebenwirkungen.

Der Sirup zur oralen Anwendung.

Im Rahmen der Anwendung von Depakin besteht ein teratogenes Risiko sowie die Wahrscheinlichkeit einer Vasculitis-Entwicklung.

Zu Beginn der Therapie entwickeln sich bei einigen Patientinnen häufig gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit, Magenschmerzen), die in der Regel innerhalb weniger Tage ohne Absetzen des Präparats abklingen.

Es liegen zahlreiche Berichte über dosisabhängige und/oder vorübergehende Nebenwirkungen vor, wie z. B. Haarausfall, leichter posturaler Tremor oder Schläfrigkeit. Fernhin kann es zu einer moderaten, isolierten Hyperammonämie kommen, die ohne Veränderungen der Leberfunktionsergebnisse auftritt; in diesem Fall ist das Absetzen des Präparats nicht erforderlich. Eine andere Form der Hyperammonämie, die mit neurologischen Symptomen einhergeht, kann hingegen häufiger auftreten und erfordert meist eine Therapiepause.

Es wurden Berichte über Gewichtszunahme, eine Störung des Menstruationszyklus sowie Amenorrhoe vorliegen.

Während der Therapie kann es zur Entwicklung der folgenden Verstöße kommen:

• Neurologische Verwirrungen: Bewusstseinsstörungen; in einigen Fällen bei komplexer Behandlung (insbesondere mit Phenobarbital oder nach starker Dosissteigerung von Valproat) – Lethargie oder Stupor, Krampfanfälle; sehr selten – vorübergehende geistige Behinderung.
• Hämatologisches System: häufig – Thrombozytopenie; selten – Anämie, Felty-Syndrom oder Pancytopenie.
• Hautreaktionen: exanthematische Effloreszenzen; in Einzelfällen – Stevens-Johnson-Syndrom, toxische Epidermolysierung, plurales Erythem.

Für seltene und sehr seltene Fälle kann die Entwicklung solcher Nebenwirkungen eintreten, wie Leberfunktionsstörungen, Senkung des Fibrinogenspiegels oder Verlängerung der Blutungszeit (meist ohne klinische Merkmale), Hörverlust (reversibel und irreversibel), Pankreatitis (manchmal tödlich verlaufend) oder das reversible Fanconi-Syndrom.

Die injektierbare Lösung

Während der Therapie ist die Entwicklung von Verstößen in einzelnen Organsystemen wie folgt eingestuft: (> 10 % – sehr häufig; > 1 % und < 10 % – häufig; > 0,1 % und < 1 % – selten; > 0,01 % und < 0,1 % – sehr selten; < 0,01 % – sehr selten; bei Unmöglichkeit der Frequenzbestimmung wird mit „unbekannte Häufigkeit" bewertet):

• Das hämatologische System: häufig – Anämie, Thrombozytopenie; selten – Felty-Syndrom, Pancytopenie (das Syndrom kann mit einer Depression des Knochenmarks oder ohne sie verlaufen; nach Absetzen von Depakin kehrt das Blutbild zur Norm zurück); selten – Störung der Hämatopoese (einschließlich isolierter Erythrozytenhypoplasie/Aplasie), makrozytäre Anämie, Agranulozytose, Makrozyten.
• Das Gerinnungssystem: häufig – Bluterguss, Blutung; selten – Senkung des Faktors VIII (oder mindestens eines anderen Faktors), Abweichungen der Gerinnungsparameter von der Norm (Verlängerung der Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, internationaler normalisierter Wert [INR], Thrombinzeit). Das Auftreten von Blutungen und spontanen Hämatomen erfordert die Einstellung der Therapie sowie eine labor- und klinische Überprüfung.
• Das Nervensystem: sehr häufig – Tremor; häufig – Schläfrigkeit, Nystagmus, extrapyramidale Störungen, Verwirrtheit, Stupor, Kopfschmerzen, Krämpfe, Gedächtnisstörung, Schwindel (kann einige Minuten nach intravenöser Gabe auftreten und geht spontan innerhalb weniger Minuten vorüber); selten – Paresthesien, Ataxie, Koma, Lethargie, reversibler Parkinsonismus; selten – kognitive Verwirrungen, reversibler Schwachsinn in Kombination mit reversibler Hirnatrophie; mit unbekannter Häufigkeit – Beruhigungseffekt.
• Die Psyche: selten – Aufregung, Bewusstseinsverwirrung, Aggressivität, Aufmerksamkeitsstörung, Depression (bei Kombinationsgabe mit anderen antikonvulsiva Mitteln); selten – Störung der Lernfähigkeit, psychomotorische Hyperaktivität, Verhaltensstörungen, Depression (bei Monotherapie).
• Die Sinnesorgane: häufig – irreversible und reversible Taubheit; mit unbekannter Häufigkeit – Diplopie.
• Das Verdauungssystem: sehr häufig – Übelkeit (kann einige Minuten nach intravenöser Gabe von Depakin auftreten und geht spontan innerhalb einiger Minuten vorüber); häufig – Erbrechen, Zahnfleischveränderungen (vorzugsweise Hyperplasie), Epigastralgie, Mundentzündung, Diarrhöe (treten meist bei Beginn der Behandlung auf, gehen jedoch nach einigen Tagen und Therapiepausen in der Regel nicht weiter fort); selten – Pankreatitis, gelegentlich mit tödlichem Ausgang (in der Regel während der ersten 6 Monate; bei Auftreten heftiger Bauchschmerzen muss die Serumamylase-Aktivität kontrolliert werden); mit unbekannter Häufigkeit – Anorexie, Bauchkrämpfe, Appetitsteigerung.
• Leber und Gallenwege: häufig – Leberinfektion, begleitet von Abweichungen der Leberfunktion (einschließlich Senkung des Prothrombinindexes, insbesondere bei gleichzeitiger deutlicher Senkung des antihämophilen Faktors VIII und Fibringehalts), Bilirubin-Steigerung und Aktivitätszunahme der Lebertransaminasen im Blut; hepatische Insuffizienz (in Ausnahmefällen – mit tödlichem Ausgang).
• Das Atemsystem: selten – Pleuralexsudat.
• Das Ausscheidungssystem: selten – renale Insuffizienz; selten – tubulointerstitielle Nephritis, Enuresis, reversibles Fanconi-Syndrom (Komplex aus klinischen und biochemischen Zeichen einer Nierenkanälchen-Infektion mit Störung der Glukose-, Phosphat-, Bikarbonat- und Aminosäure-Reabsorption).
• Das Immunsystem: häufig – Hypersensibilitätsreaktion (z. B. Nesselsucht); selten – Angioödem; selten – DRESS-Syndrom mit Systemmanifestationen und Eosinophilie, erythema multiforme.
• Haut und subkutanes Gewebe: häufig – dosierte oder temporäre Alopecia (androgene Alopecia im Hintergrund von Polyzystose der Ovarien, Hyperandrogenie sowie Alopecia bei sich entwickelnder Hypothyreose); selten – Haarveränderungen (einschließlich Wachstumsstörungen und strukturelle Veränderungen, Farbwechsel), Hirsutismus, Akne; selten – Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, polymorphes Erythem.
• Das Knochen- und Muskelsystem sowie Bindegewebe: selten – Osteomalazie, gekennzeichnet durch Senkung der mineralischen Knochendichte, Frakturen und Osteoporose bei Patienten unter Langzeittherapie mit Valproinsäure.
• Das endokrine System: selten – das Syndrom der unangemessenen Sekretion des antidiuretischen Hormons, Hyperandrogenie (Virilisierung, Hirsutismus, Akne, erhöhte Androgenspiegel im Blut und/oder männliche Haarausfall); selten – Hypothyreose;
• Der Stoffwechsel: häufig – Gewichtszunahme, Hyponatriämie; selten – Biotidase-Mangel/Mangel an antiseborrhoischem Vitamin, Hyperammonämie (bei Auftreten muss die Aufnahme von Aciden unterbrochen und eine Kontrolluntersuchung durchgeführt werden);
• Das Kreislaufsystem: selten – Vaskulitis;
• Das sexuelle System: häufig – Dysmenorrhöe; selten – Amenorrhö; selten – polyzystische Ovarien, männliche Unfruchtbarkeit; bei unbekannter Häufigkeit – Hypertrophie der Brustdrüsen, Galaktorrhoe;
• Gutartige, unbestimmte und bösartige Tumore (einschließlich Polypen und Zysten): selten – myelodysplastisches Syndrom;
• Allgemeine Störungen: selten – nicht schwere periphere Wassergeschwülste, Hypothermie.

Besondere Hinweise

Bis zum Therapiebeginn sowie periodisch während der ersten 6 Monate der Depakin-Anwendung ist eine Leberfunktionsprüfung erforderlich, insbesondere bei Risikopatienten.

Bei leichter Erhöhung der Leberenzyme wird besonders am Therapiebeginn eine vollständige laborchemische Überprüfung empfohlen.

Kindern bis zum 3. Lebensjahr wird die Monotherapie mit Depakin empfohlen; jedoch muss vor Therapiebeginn der potenzielle Nutzen gegen das Risiko einer Pankreatitis abgewogen werden, falls bereits eine Lebererkrankung vorliegt.

Vor Beginn der Therapie oder chirurgischen Operationen ist es im Falle spontaner Blutungen oder Hämatome empfehlenswert, ein Hämogramm durchzuführen (Bestimmung der Blutungszeit, Thrombozytenzahl und Gerinnungstests).

Bei Niereninsuffizienz kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Vor Beginn einer Depakin-Therapie sollten Patientinnen mit systemischer Purpura gegenüber dem potenziellen Nutzen der Therapie abgewogen werden.

Bei Verdacht auf ein Defizit an Enzymen des Harnstoffzyklus ist vor Therapiebeginn eine metabolische Untersuchung notwendig, da die Aufnahme von Valproinsäure in diesem Fall das Risiko einer Hyperammonämie mit sich bringt.

Während der Behandlung mit Valproinsäure wird der Alkoholkonsum nicht empfohlen.

Bei der Anwendung des Fahrzeugs ist die Wahrscheinlichkeit von Schläfrigkeit zu berücksichtigen, insbesondere bei kombinierter antikonvulsiver Therapie oder in Kombination mit Benzodiazepinen.

Arzneimittelinteraktionen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Depakin mit bestimmten Arzneimitteln können folgende Effekte auftreten:

• Andere Psychopharmaka (Neuroleptika, Monoaminoxidasehemmer, Antidepressiva, Benzodiazepine): Verstärkung ihrer Wirkung (die Therapie sollte unter sorgfältiger medizinischer Beobachtung durchgeführt werden; die Dosen sind bei Bedarf anzupassen);
• Phenobarbital: Erhöhung der Plasmakonzentration und Zunahme des Sedierungseffekts, insbesondere bei Kindern (während der ersten 15 Tage der kombinierten Therapie wird eine sorgfältige medizinische Beobachtung mit sofortiger Dosisreduktion von Phenobarbital im Falle eines Sedierungseffekts empfohlen);
• Primidon: Erhöhung seiner Plasmakonzentration und Verstärkung seiner Nebenwirkungen, insbesondere des Beruhigungseffekts (es wird eine sorgfältige medizinische Beobachtung, besonders zu Beginn der kombinierten Therapie, empfohlen);
• Fenitoin: Senkung seiner allgemeinen Plasmakonzentration (es wird eine sorgfältige medizinische Beobachtung empfohlen);
• Carbamazepin: Manifestation seiner Toxizität (es wird eine sorgfältige medizinische Beobachtung empfohlen);
• Lamotrigin: Verzögerung seines hepatischen Metabolismus, Erhöhung der Halbwertszeit und Zunahme der Toxizität in Form schwerer kutaner Reaktionen, einschließlich des toxischen epidermalen Nekrolyses (es wird eine sorgfältige medizinische Beobachtung sowie bei Bedarf eine Dosisanpassung empfohlen);
• Sidowudin: Erhöhung seiner Plasmakonzentration und Toxizität;
• Felbamat: Senkung der mittleren Werte seiner Klärleistung;
• Nimodipin (bei oraler Aufnahme und Einverleibung): Verstärkung des blutdrucksenkenden Effekts;
• Antiepileptika, die mikrosomale Leberenzyme (einschließlich Phenobarbital, Fenitoin, Carbamazepin) induzieren: Senkung der Plasmakonzentration von Valproinsäure (die Dosis des Depakin muss je nach Konzentration von Valproinsäure im Blut und der klinischen Reaktion angepasst werden);
• Meflochin: Beschleunigung des Metabolismus von Valproinsäure, Zunahme der Wahrscheinlichkeit eines epileptischen Anfalls;
• Präparate zur Behandlung von Krampfanfällen: Senkung der krampflösenden Wirksamkeit von Depakin;
• Präparate, die eine starke und hohe Bindung an Plasmaproteine aufweisen (wie Azetylsalzsäure), führen zu einer Erhöhung der Konzentration des freien Fraktionanteils;
• Bei indirekten Antikoagulanzien ist eine sorgfältige Kontrolle des Prothrombinindex notwendig;
• Zimtidin oder Erythromycin: diese Substanzen erhöhen die Konzentration des freien Fraktionanteils im Blutplasma;
• Rifampicin und Carbapeneme führen zu einer Senkung der Konzentration des freien Fraktionanteils;
• Topiramat erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie;
• Quetiapin: erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Felty-Syndroms oder Neutropenie;
• Ethanol und andere potenziell hepatotoxische Präparate verstärken den hepatotoxischen Effekt;
• Klonazepam: Verstärkung des Ausgeprägtheitsgrades des Abstinenzstatus;
• Medikamente mit myelotoxischer Wirkung erhöhen das Risiko für die Unterdrückung der Knochenmarkblutbildung;

Lagerfristen und Aufbewahrungsbedingungen

Darin, die für Kinder unzugängliche Stelle bei einer Temperatur von bis zu 25 °C zu bewahren.

Die Haltbarkeitsdauer:

• Das Liofilisat zur Vorbereitung der Lösung – 3 Jahre; das Lösungsmittel – 5 Jahre.
• Der Sirup für die orale Anwendung – 3 Jahre.